Χίλια χρόνια στο μέλλον, η Γη έχει καταστραφεί από ισχυρούς εξωγήινους γνωστούς ως Gauna. Αν και η ανθρωπότητα έχει καταφύγει στο διάστημα, τα γιγαντιαία διαστημόπλοια που τώρα αποκαλούν σπίτι τους εξακολουθούν να αποτελούν στόχο των παράξενων πλασμάτων. Χρησιμοποιώντας κινητές μονάδες όπλων που ονομάζονται «Gardes», η ανθρωπότητα είναι σε θέση να αντισταθεί στους εχθρούς της καταστρέφοντας τους πυρήνες τους, εμποδίζοντας τα τέρατα να αναγεννήσουν το προστατευτικό τους κέλυφος.
Μέσα στο σκάφος Sidonia, ένα αγόρι ονόματι Nagate Tanikaze αναδύεται από τα βάθη του για πρώτη φορά στη ζωή του. Έχοντας περάσει αμέτρητες ώρες σε προσομοιωτές πιλότων κατά τη διάρκεια της απομόνωσής του στα βάθη του σκάφους, αποδεικνύεται γρήγορα απαραίτητος για τις αμυντικές δυνάμεις της ανθρωπότητας. Με την ευκαιρία να πιλοτάρει το θρυλικό Garde Tsugumori, πολεμά για να προστατεύσει το Sidonia από μια φρικτή καταστροφή.
